مسیرهای سیگنالینگ S1P در پاتوژنز دیابت نوع 2

تقریباً 9٪ بزرگسالان در سراسر جهان به دیابت مبتلا هستند و تقریباً 90٪ بیماران دیابتی به دیابت نوع 2 (T2DM) مبتلا می باشند. T2DM، یک بیماری مزمن است که به طور جدی سلامت انسان را به خطر می اندازد. بنابراین، بهبود درک ما از T2DM ضروری است.از سوی دیگر پاتوژنز دیابت نوع 2 (T2DM) بسیار پیچیده است. در حال حاضر یک اتیولوژی به خوبی پذیرفته شده، نظریه ی "Ominous Octetیا هشتگانه ی شوم" است که توسط پروفسور Defronzoارائه شده ومکمل تئوری پاتوژنز دیابت قبلی یعنی "Triumvirate" است. از آنجایی که داروهای مورد استفاده ی فعلی برایT2DM ، دارای محدودیت ها و عوارض جانبی هستند، مطالعات زیادی برای یافتن درمان های جایگزین در حال انجام است. تجزیه و تحلیل مکانیسم دارویی مولکول های زیستی از نظر پاتوژنز یک روش موثر برای ارزیابی داروهای جدید است.

اسفنگوزین 1 فسفات (S1P)، یک ماده چربی درون زا در بدن انسان است که توجه بیشتری را در زمینه تحقیقدیابت نوع 2 به خودجلب کرده است. این مقاله یک به روزرسانی و مروری از مطالعات اخیر در موردS1P ، است. محققان اعتقاد دارند که با افزایش مطالعات در زمینه یS1P  ممکن است به روشهای موثرتری برای درمان و جلوگیری از T2DM در آینده دست یابیم.

نظریه به روز شده ی "Ominous Octet"  بیان می کند که مکانیسمT2DM می تواند از طریق هشت جنبه زیر به تنهایی یا همراه با هم رخ دهد: (1) نقص در ترشح سلول بتا جزایر، از جمله استرس شبکه آندوپلاسمی، اختلال در عملکرد میتوکندری و التهاب، که در مجموع منجر به نارسایی سلولبتایجزایر می شود، (2) کاهش جذب گلوکز در بافت عضلانی: به این ترتیب که یک محیط پر قند و چربی مسیر سیگنالینگ انسولین را در بافت عضله از بین می برد. بنابراین، جذب گلوکز کاهش می یابد، (3) افزایش گلیکوژن کبدی: تولید گلوکز کبدی افزایش می یابد. بنابراین سطح گلوکز افزایش می یابد، (4) اختلال در متابولیسم چربی: اسیدهای چرب آزاد بیش از حد، باعث ایجاد مقاومت در برابر انسولین در کبد و پانکراس می شوند، (5) اختلال در اثر اینکرتین: کمبود GLP-1 منجر به کاهش ترشح انسولین و افزایش ترشح گلوکاگون می شود، (6) سطح گلوکاگون پایه افزایش می یابد و باعث افزایش سطح گلوکز خون ناشتا می شود، (7) اختلال در تنظیم گلوکز در کلیه ها: اختلال در عملکرد ترانسپورتر2 سدیم وابسته به گلوکز در کلیه و اختلال در سایر مولکول ها که به باز جذب بی نظم گلوکز منجر می شود، (8) اختلال عملکرد انتقال دهنده عصبی: اثر مهاری اشتها ضعیف شده و مصرف بیش از حد انرژی باعث ایجاد T2DM می شود. برای بیماران مبتلا بهT2DM ، این هشت عامل بیماری زا می توانند به تنهایی وجود داشته یا با هم اتفاق افتاده و در هم تنیده باشند که در نهایت منجر به ایجادT2DM شوند.

محققان با بررسی مقالات به این نتیجه رسیدند که نظریه "هشتگانه ی شوم"، یک نتیجه گیری جامع در مورد پاتوژنز T2DM ارائه می دهد که توجه محققان را بیشتر به نقشS1P  و متابولیت های مربوط به آن در ایجادT2DM ، معطوف می کند.

بنابراین، در این مقاله ی مروری، محققان نقشS1P را در هر پاتوژنز از دیدگاه "اکتت شوم" بررسی کرده و دریافتند که به طور کلی، S1Pنقش فعالی در جلوگیری و به تأخیر انداختن توسعهT2DM دارد.

اثرات S1P برT2DM را می توان به شرح زیر خلاصه کرد: 1) S1P می تواند تکثیر سلول بتا را تقویت کرده و آپوپتوز آن را آنتاگونیزه کند؛ 2) S1P مقاومت به انسولین را در بافت عضلانی آنتاگونیزه می کند؛3)  S1Pمسیر Akt را افزایش داده و باعث جذب و گلیکولیز گلوکز کبدی می شود، در نتیجه قند خون را کاهش می دهد؛ 4) از کبد و پانکراس در برابر آسیب لیپوتوکسیک محافظت می کند؛ 5) باعث بهبود اثرات اینکرتین روده می شود؛ 6) سطح گلوکاگون پایه را کاهش می دهد؛ 7) از عملکرد سد سلولهای اپیتلیال توبولی کلیه محافظت کرده و آسیب کلیه را برطرف می کند؛ 8) این ماده باعث ترشح و انتقال انتقال دهنده عصبی به اندام های هدف مانند کبد، کلیه ها و عضلات می شود تا میزان استفاده از گلوکز را افزایش دهد.

محققان نتیجه گیری نمودند که اسفنگوزین 1 فسفات(S1P) ، در چندین مکانیسم پاتوژنز T2DM نقش دارد، و دامنه تأثیرات آن نشان دهنده ارزش بسیار زیاد آن در تشخیص، پیشگیری و درمانT2DM است. با این حال، ایمنی داروهای مربوط به S1P برای انسان باید بیشتر بررسی شود. مکانیسم هایS1P  و T2DM هنوز به طور کامل روشن نشده اند و مطالعات بیشتری هم در آزمایشگاه ها و هم بطور بالینی مورد نیاز است.

منبع:

https://www.hindawi.com/journals/jdr/2021/1341750/